Zu den medizinischen Herausforderungen, mit denen Vincent D’Onofrio konfrontiert ist, gehören Autismus und Legasthenie. Während seiner Zeit bei Law and Order: Criminal Intent brach er aufgrund von Erschöpfung mehrmals zusammen und sein Gewicht schwankte. Während der Dreharbeiten zu „Full Metal Jacket“ verletzte er sich am Knie und musste operiert werden.
D’Onofrio brach am 10. November 2004 während der Arbeit an „Law and Order: Criminal Intent“ zusammen. Einige Tage später brach er erneut in seinem Haus zusammen. Nach der Einlieferung ins Krankenhaus stellten die Ärzte bei ihm Erschöpfung fest.
Die hohe Arbeitsbelastung des Schauspielers war wahrscheinlich die Ursache für den Zusammenbruch, da Fernsehserien oft Drehpläne haben, die einen Schauspieler dazu zwingen können, 14 Stunden am Tag zu arbeiten. Obwohl viele Schauspieler in ihren Verträgen ein tägliches Szenenmaximum festgeschrieben haben, hatte D’Onofrio dies damals nicht, da er die meisten seiner früheren Erfahrungen in Filmen sammelte. Bevor er zusammenbrach, arbeitete D’Onofrio auch an einem Kurzfilm „Five Minutes Mr. Welles“, anstatt sich in der Pause nach der vorherigen Staffel der Serie auszuruhen. Ein Produzent von „Law and Order“ bemerkte D’Onofrios praktische Persönlichkeit und dass dies seine Arbeitsbelastung erhöht.
D’Onofrio wurde am 30. Juni 1959 geboren und war ein schüchternes Kind, dessen Eltern sich früh in seinem Leben scheiden ließen. Er ist für seine Fähigkeiten als Charakterdarsteller bekannt. Für eine seiner ersten großen Rollen als Private Leonard Lawrence im Film „Full Metal Jacket“ nahm D’Onofrio 30 Pfund zu. Innerhalb von neun Monaten verlor er den größten Teil seines Gewichts.
